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Grippe - Causes, traitements et pandémies

Grippe - Causes, traitements et pandémies

La grippe, ou influenza, est une infection virale hautement contagieuse qui affecte principalement le système respiratoire. Il s'agit généralement d'une maladie saisonnière, avec des épidémies annuelles tuant des centaines de milliers de personnes dans le monde. Bien que rares, des versions complètement nouvelles du virus peuvent infecter les gens et se propager rapidement, entraînant des pandémies (une infection qui se propage dans le monde entier) avec des millions de morts. Les symptômes de la grippe comprennent une fièvre d'apparition soudaine, une toux, des éternuements, un écoulement nasal et un malaise sévère, bien qu'il puisse également inclure des vomissements, de la diarrhée et des nausées. La grippe afflige l'humanité depuis des siècles et, étant donné sa nature très variable, pourrait continuer de le faire pendant des siècles à venir.










Qu'est-ce que la grippe?

La grippe est une infection respiratoire virale qui provoque des symptômes similaires à ceux du rhume, mais plus graves. Les symptômes de la grippe peuvent inclure une fièvre d'apparition soudaine, une toux, un écoulement nasal ou un nez bouché et un malaise sévère (malaise).

La grippe peut aussi parfois provoquer des vomissements, des diarrhées et des nausées (en particulier chez les jeunes enfants), mais la grippe est avant tout une maladie respiratoire et non une maladie de l'estomac ou de l'intestin.

Les symptômes se développent 1 à 4 jours après avoir contracté le virus. La plupart des gens se rétablissent en 2 semaines sans traitement médical, mais la grippe peut entraîner de graves complications, notamment une pneumonie, une bronchite et des infections des sinus et des oreilles.

La « saison de la grippe » dure généralement de la fin de l'automne au printemps. Chaque année, les épidémies de grippe causent 3 à 5 millions de cas de maladie grave et environ 290 000 à 650 000 décès dans le monde, selon l'Organisation mondiale de la santé (OMS).

Au cours des dernières années aux États-Unis, entre 12 000 et 56 000 personnes sont décédées chaque année de la grippe, selon les Centers for Disease Control and Prevention (CDC).

Quelles sont les causes de la grippe?

La grippe existe probablement depuis des millénaires, bien que sa cause n'ait été identifiée que relativement récemment.

L'un des premiers rapports d'une maladie pseudo-grippale vient d'Hippocrate, qui a décrit une maladie hautement contagieuse du nord de la Grèce (vers 410 av. J.-C.).

Le mot grippe, cependant, n’a été utilisé pour décrire une maladie que plusieurs siècles plus tard. En 1357, les gens ont appelé une épidémie à Florence, en Italie grippe di freddo, qui se traduit par « influence froide », en référence à la cause possible de la maladie.

En 1414, les chroniqueurs français ont utilisé des termes similaires pour décrire une épidémie qui a touché jusqu'à 100 000 personnes à Paris. Ils ont dit qu'il provenait de vent puant et tout plein de froidure, ou un "vent malodorant et froid".

Le terme grippe est devenu courant pour décrire la maladie, du moins en Grande-Bretagne, au milieu des années 1700. A l'époque, on pensait que l'influence du froid (grippe di freddo), ainsi que les influences astrologiques ou la conjonction des étoiles et des planètes (grippe di stelle), a causé la maladie.

En 1892, le Dr Richard Pfeiffer a isolé une bactérie inconnue des expectorations de ses patients atteints de grippe les plus malades et il a conclu que la bactérie était à l'origine de la grippe. Il l'appelait le bacille de Pfeiffer, ou Haemophilus influenzae.

Les scientifiques ont découvert plus tard que H. influenzae provoque de nombreux types d'infections, y compris la pneumonie et la méningite, mais pas la grippe.

Les chercheurs ont finalement isolé le virus qui cause la grippe chez les porcs en 1931 et chez les humains en 1933.

Virus de la grippe

Les virus de la grippe, qui font partie de la famille des virus Orthomyxoviridae, provoquent la grippe.

Quatre types de virus existent : A et B, qui sont responsables d'épidémies de grippe saisonnière chez l'homme ; C, qui est relativement rare, provoque une maladie respiratoire bénigne et on ne pense pas qu'il provoque des épidémies; et D, qui infecte principalement le bétail et n'est pas connu pour affecter les gens.

Le virus de la grippe A, qui infecte également les oiseaux, les porcs, les chevaux et d'autres animaux, est divisé en sous-types basés sur deux antigènes (protéines) à la surface du virus : l'hémagglutinine (H), dont il existe 18 sous-types, et la neuraminidase (N ), dont il existe 11 sous-types.

Le virus spécifique est reconnu par ces antigènes. Par exemple, H1N1 fait référence au virus de la grippe A avec hémagglutinine de sous-type 1 et neuraminidase de sous-type 1, et H3N2 fait référence au virus de la grippe A avec hémagglutinine de sous-type 3 et neuraminidase de sous-type 2.

La grippe B, en revanche, est reconnue par les lignées et les souches. Les virus de la grippe B couramment observés chez l'homme appartiennent à l'une des deux lignées suivantes : B/Yamagata ou B/Victoria.

Comment les pandémies de grippe surviennent

La grippe est un virus en constante évolution. Il subit rapidement des mutations qui altèrent légèrement les propriétés de ses antigènes H et N.

En raison de ces changements, l'acquisition d'une immunité (soit en tombant malade, soit en vaccinant contre la grippe) contre un sous-type de grippe comme le H1N1 un an ne signifie pas nécessairement qu'une personne est immunisée contre un virus légèrement différent circulant dans les années suivantes.

Mais comme la souche produite par cette « dérive antigénique » est toujours similaire aux souches plus anciennes, le système immunitaire de certaines personnes reconnaîtra toujours et répondra correctement au virus.

Dans d'autres cas, cependant, le virus peut subir des modifications majeures des antigènes, de sorte que la plupart des gens n'ont pas d'immunité contre le nouveau virus, ce qui entraîne des pandémies plutôt que des épidémies.

Ce « changement antigénique » peut se produire si un sous-type de grippe A chez un animal saute directement chez l'homme.

Cela peut également se produire si un hôte intermédiaire tel qu'un porc - qui est sensible à la grippe aviaire, humaine et porcine - devient simultanément infecté par des virus grippaux de deux espèces différentes et que les virus échangent des informations génétiques pour acquérir des antigènes complètement nouveaux, un processus appelé réassortiment génétique.

Comment la grippe se propage

La grippe se propage de plusieurs manières : par la toux ou les éternuements en suspension dans l'air, par le contact avec des surfaces contaminées comme les poignées de porte ou les claviers, par le contact comme les poignées de main ou les câlins et par la salive partagée par les boissons ou les baisers. Si vous tombez malade, envisagez de travailler ou d'étudier à domicile pendant votre convalescence, car aller au travail ou à l'école peut transmettre la maladie à d'autres.

Comment prévenir la grippe

Les personnes âgées, les jeunes enfants, les femmes enceintes, les personnes atteintes de maladies chroniques et celles dont le système immunitaire est affaibli sont plus susceptibles de contracter la grippe. Le CDC affirme que le vaccin contre la grippe est le moyen le plus efficace de prévenir la grippe, bien qu'il ne soit pas infaillible. Éviter les contacts étroits avec des personnes malades, couvrir la toux et les éternuements et se laver les mains souvent peut aider à prévenir la grippe. Une fois qu'une personne a contracté la grippe, les médecins peuvent prescrire des médicaments antiviraux pour raccourcir la maladie et diminuer les symptômes.

L'histoire de la grippe

Il est difficile de localiser les pandémies à partir de rapports historiques étant donné le manque de dossiers précis et cohérents, mais les épidémiologistes conviennent généralement que l'épidémie de grippe de 1580 est la première pandémie connue.

La pandémie de 1580 a commencé en Asie au cours de l'été, puis s'est propagée à l'Afrique et à l'Europe. En moins de six mois, la grippe s'était propagée du sud de l'Europe jusqu'aux pays du nord de l'Europe, et l'infection a ensuite atteint les Amériques. Le nombre réel de morts est inconnu, mais 8 000 décès sont survenus à Rome seulement.

Près de 150 ans plus tard, une autre pandémie de grippe a éclaté. Elle a commencé en 1729 en Russie et s'est propagée dans toute l'Europe en 6 mois et dans le monde entier en trois ans. Le roi Louis XV aurait été infecté et aurait déclaré que la maladie s'était propagée comme une petite fille stupide, ou follette en français.

Seulement 40 ans plus tard, en 1781, une autre pandémie a frappé. Il est né en Chine, s'est étendu à la Russie, puis a englobé l'Europe et l'Amérique du Nord l'année suivante. À son apogée, l'infection frappait 30 000 personnes chaque jour à Saint-Pétersbourg et affectait les deux tiers de la population à Rome.

La pandémie de 1830-1833 a commencé en Chine, puis s'est propagée par navires aux Philippines, en Inde et en Indonésie, et enfin à travers la Russie et en Europe, qui a connu deux récurrences au cours de la pandémie.

Des épidémies sont apparues en Amérique du Nord de 1831 à 1832. Avant sa fin, la pandémie pourrait avoir touché 20 à 25 % de la population mondiale.

Pandémie de grippe espagnole

La première pandémie de grippe « moderne » s'est produite en 1889 en Russie, et elle est parfois connue sous le nom de « grippe russe ». Il a atteint le continent américain seulement 70 jours après son début et a finalement touché environ 40 pour cent de la population mondiale.

La pandémie de grippe de 1918 est parfois connue comme la « mère de toutes les pandémies ». La soi-disant pandémie de grippe espagnole a été la plus meurtrière de l'histoire, touchant un tiers de la population mondiale et tuant jusqu'à 50 millions de personnes.

La grippe espagnole, la première pandémie connue à impliquer le virus H1N1, est arrivée en plusieurs vagues et a tué ses victimes rapidement, souvent en quelques heures ou quelques jours. Plus de soldats américains de la Première Guerre mondiale sont morts de la grippe que de la bataille.

Le XXe siècle a vu deux autres pandémies de grippe : la grippe asiatique de 1957 (causée par le H2N2), qui a tué 1,1 million de personnes dans le monde, et la grippe de Hong Kong de 1968 (H3N2), qui a tué 1 million de personnes dans le monde. Ces deux souches de grippe sont nées d'un réassortiment génétique entre un virus humain et un virus aviaire.

En 2009, un nouveau virus de la grippe A H1N1 est apparu en Amérique du Nord et s'est propagé dans le monde entier. La pandémie de « grippe porcine » a principalement touché les enfants et les jeunes adultes qui n'avaient aucune immunité contre le nouveau virus, tandis que près d'un tiers des personnes de plus de 60 ans avaient des anticorps contre le virus en raison d'une exposition antérieure à une souche similaire du virus H1N1.

Par rapport aux pandémies précédentes, la grippe porcine de 2009 était relativement bénigne, malgré la mort de 203 000 personnes dans le monde.

Vaccin contre la grippe : une cible mouvante

Peu de temps après que les scientifiques aient identifié le virus de la grippe A, les chercheurs ont commencé à travailler sur la création d'un vaccin contre la grippe, les premiers essais cliniques commençant au milieu des années 1930.

Compte tenu du nombre élevé de morts de soldats de la Première Guerre mondiale à cause de la grippe, l'armée américaine était très intéressée par un vaccin contre la grippe. Pendant la Seconde Guerre mondiale, des soldats américains ont participé à des tests sur le terrain sur l'innocuité et l'efficacité du nouveau vaccin.

Mais au cours de ces tests de 1942 à 1945, les scientifiques ont découvert la grippe de type B, nécessitant un nouveau vaccin bivalent qui protège à la fois contre le H1N1 et le virus de la grippe B.

Après la pandémie de grippe asiatique en 1957, un nouveau vaccin protégeant contre le H2N2 a été développé. L'OMS a surveillé les souches du virus de la grippe en circulation dans divers pays afin de déterminer quel vaccin contre la grippe serait nécessaire au cours d'une saison à venir.

Au cours de la pandémie de 1978, les scientifiques ont mis au point le premier vaccin trivalent contre la grippe, qui protégeait contre une souche de grippe A/H1N1, une souche de virus de la grippe A/H3N2 et un virus de type B. Depuis lors, la plupart des vaccins contre la grippe saisonnière homologués aux États-Unis sont trivalents.

En 2012, le premier vaccin antigrippal quadrivalent qui protège contre un autre virus grippal B a été approuvé.

Les scientifiques de l'OMS et de ses centres collaborateurs déterminent contre quelles souches vacciner en fonction de la manière dont les virus ont muté au cours de l'année écoulée et de leur propagation, avec différents vaccins nécessaires pour les hémisphères nord et sud.

Mais étant donné les incertitudes impliquées dans ces estimations, l'efficacité du vaccin peut varier considérablement – ​​le vaccin 2004-2005 n'était efficace qu'à 10 % aux États-Unis, tandis que le vaccin 2010-2011 était efficace à 60 %, selon le CDC.

Le vaccin contre la grippe 2018-2019 était efficace à 29 % contre les grippes A et B et à 44 % pour prévenir les virus de la grippe A (H1N1) aux États-Unis.

Sources

Lina B. (2008). « Histoire des pandémies de grippe ». Dans : Raoult D., Drancourt M. (dir.) Paléomicrobiologie. Springer, Berlin, Heidelberg.
Potter, C.W. (2001). "Une histoire de grippe." Journal de microbiologie appliquée.
Sophie Valtat et al. (2011). «Répartition par âge des cas et des décès pendant la pandémie de grippe de 1889.» Vaccin.
Données VE de la grippe américaine pour 2018-2019. CDC.
Lone Simonsen et al. (2013). « Estimations de la mortalité mondiale pour la pandémie de grippe de 2009 du projet GLaMOR : une étude de modélisation ». PLOS UN.
Barberis, I. et al. « Histoire et évolution de la lutte contre la grippe par la vaccination : du premier vaccin monovalent aux vaccins universels ». Journal de médecine préventive et d'hygiène 57,3 (2016) : E115–E120. Imprimer.
Paules et al. (2018). « Chasser la grippe saisonnière : la nécessité d'un vaccin universel contre la grippe. » Le Journal de médecine de la Nouvelle-Angleterre.
Efficacité du vaccin contre la grippe saisonnière, 2005-2018 ; CDC.
Le vaccin contre la grippe fonctionne mieux que prévu, C.D.C. Trouve; NY Times.
Grippe saisonnière, plus d'informations; CDC.
Comment le virus de la grippe peut changer : « Drift » et « Shift » ; CDC.
Estimation des décès associés à la grippe saisonnière aux États-Unis. CDC.


Quelle est la différence entre la grippe saisonnière et la grippe pandémique ?

  • des éclosions surviennent chaque année au Canada, habituellement entre novembre et avril
  • est causée par un ou plusieurs virus de la grippe humaine qui circulent dans la communauté
  • certaines personnes peuvent être immunisées contre les expositions antérieures et la vaccination contre la grippe
  • est rare (3 à 4 fois par siècle) et peut se propager en plusieurs "vagues" de maladie qui sont généralement séparées de plusieurs mois.
  • est causée par un nouveau ('nouveau') virus de la grippe
  • les humains ont peu ou pas d'immunité contre le nouveau virus parce qu'ils n'y ont pas été exposés auparavant
  • peut facilement infecter et se propager entre les personnes, entraînant une épidémie mondiale

D'O VIENT LA GRIPPE ?

Les virus de la grippe A portant l'un des 16 sous-types connus HA et neuf NA existent chez les oiseaux sauvages et fournissent une source de sous-types viraux HA et NA antigéniquement nouveaux pour l'homme. 32, 36 L'émergence dans la circulation humaine d'une souche grippale avec un nouveau sous-type par changement antigénique a provoqué les pandémies de 1957 et 1968 dans les deux cas, le virus humain post-pandémique circulant auparavant a importé un HA d'un virus aviaire ou de type aviaire non identifié. 37 Bien que l'une des exigences absolues d'une pandémie semble être que l'HA doit changer, on ne sait pas dans quelle mesure le reste du virus peut ou doit changer. En 1957, trois gènes du virus de la grippe humaine H1N1 circulant ont été remplacés par des gènes de type aviaire : HA, NA et une sous-unité du complexe polymérase (PB1). En 1968, seuls les gènes HA et PB1 ont été remplacés. 37 , 38 Le virus pandémique de la grippe de 1918 a un génome de type aviaire et, contrairement aux virus de 1957 et 1968, on suppose qu'il est apparu par un mécanisme entièrement différent : l'adaptation des huit segments d'un génome aviaire préexistant à l'homme. 3, 39 – 41 Les voies et les mécanismes de cette adaptation sont inconnus. Le virus pandémique de 2009 est apparu par un tout autre mécanisme. 13

Bien qu'un nouveau sous-type antigéniquement HA soit une exigence probable pour l'émergence d'une pandémie, les infections humaines par des virus grippaux adaptés aux animaux du nouveau sous-type HA n'ont généralement pas été transmises efficacement d'une personne à l'autre, ce qui suggère que l'adaptation humaine peut être complexe. 42 Par exemple, l'épidémie militaire américaine de 1976 d'un virus grippal H1N1 adapté au porc a entraîné une transmission interhumaine limitée. 43 , 44 En 2003, un virus HPAI H7N7 a provoqué une épizootie de volaille aux Pays-Bas et s'est propagé à l'échelle régionale. Avant que l'épizootie ne soit contenue, au moins 86 travailleurs avicoles et trois contacts avaient été infectés et avaient développé une conjonctivite avec ou sans syndrome grippal. 45 Après sa réémergence en 2003, l'épizootie actuelle de l'IAHP H5N1 continue de produire des infections par débordement chez l'homme, ce qui fait craindre que l'adaptation humaine de ce virus à l'homme ne se traduise par une pandémie. 42 De telles préoccupations dépendent non seulement de la transmission entre les volailles et les humains, mais aussi du développement potentiel d'une transmission interhumaine soutenue. Plusieurs groupes de cas d'infections à H5N1 ont été signalés. 46 Bien que les informations épidémiologiques aient été limitées, la transmission de personne à personne du H5N1 a été suggérée dans quelques cas, impliquant généralement des membres de la famille. On ne sait pas s'il s'agit d'une infection associée à un contact particulièrement intime ou prolongé, ou de facteurs d'hôte partagés mais non identifiés affectant soit le risque d'infection, soit la transmissibilité du virus.


Avis des clients

Meilleurs avis aux États-Unis

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Ce livre n'était pas vraiment ce que je pensais qu'il serait. Je cherchais plus d'une histoire de l'épidémie de grippe de 1918. Il s'agit plutôt d'une description plus détaillée de la grippe à travers l'histoire. Beaucoup de détails détaillés sur la pathologie, les symptômes, les traitements, etc. Pas tellement de détails sur l'épidémie réelle en 1918.

L'auteur a ajouté un excellent épilogue, expliquant comment l'épidémie de 1918 est liée à la pandémie actuelle de Covid-19. Même si la technologie médicale s'est développée depuis 1918, nous essayons toujours de trouver un moyen d'arrêter la pandémie actuelle.

En tant que professionnel de la santé, ce livre m'a rappelé beaucoup de mes cours à l'université. Si vous avez une formation médicale minimale, je pense que ce livre pourrait être un peu plus détaillé que vous ne le souhaiteriez.

Le narrateur a fait un travail décent, mais sa prononciation erronée de beaucoup de mots était gênante. Je me rends compte que beaucoup de mots ne sont pas ceux que la plupart des gens connaissent, mais si vous allez raconter un livre comme celui-ci, vous devriez essayer de découvrir comment prononcer correctement les termes médicaux.

Une brève introduction à la guerre contre la grippe. C'était juste le bon mélange d'histoire et de science et était assez court pour ne pas bourdonner encore et encore, mais vous avez toujours une tonne d'informations. Je cherchais quelque chose pour m'aider à comprendre la grippe espagnole et à me rapporter à notre pandémie actuelle. Le narrateur a pu amplifier le sujet avec sa haute performance.


Futur

L'avenir de la préparation à une pandémie de grippe : objectifs et perspectives pour la prochaine décennie

Alors que nous nous dirigeons vers l'avenir de la préparation à une pandémie de grippe, nous devons continuer à améliorer les paramètres d'évaluation des risques de pandémie et notre capacité à réagir et à atténuer de tels événements. Les domaines d'investissement continu comprennent la surveillance et la coordination entre les laboratoires de recherche, les critères d'évaluation des risques, les vaccins et les produits thérapeutiques, ainsi que des stratégies et des messages de santé publique clairs et cohérents. La figure 4 présente un flux de travail du système intégré qui intègre les éléments actuels et proposés de la préparation et de la réponse à une pandémie de grippe.

Un flux de travail schématique de la réponse idéale à une pandémie, de la détection de la surveillance prépandémique à la distribution généralisée des vaccins.

Surveillance

Des réponses efficaces à une pandémie de grippe reposent sur la détection et l'identification rapides des souches émergentes. Un échantillonnage élargi d'espèces animales et d'infections humaines augmente la probabilité que de telles souches soient détectées tôt. La collaboration continue entre les centres de surveillance de la grippe en santé humaine et animale garantira que les réactifs sont convenablement partagés, développés et validés. De plus, ces centres doivent être prêts à intervenir lorsque des souches grippales prépandémiques sont identifiées, notamment en maintenant des installations de confinement et des réactifs d'identification adéquats.

Pour garantir la capacité de ces centres à identifier et à répondre aux souches émergentes, les efforts de surveillance devraient être élargis. Un financement accru des efforts de préparation à une pandémie permettrait un échantillonnage élargi des virus zoonotiques, ainsi que le développement de réactifs et de techniques pour évaluer plus précisément le risque posé par ces virus. En outre, un soutien accru à de tels efforts se traduirait par un arsenal plus large de contre-mesures, telles que des traitements, qui pourraient être déployés lorsque des souches grippales prépandémiques à haut risque sont identifiées. Le financement de la surveillance est, à courte vue, très difficile à maintenir à long terme en l'absence d'événements émergents.

Recherche en laboratoire

L'étude des taux de mutation génétique différentiels parmi les ARN polymérases dépendantes de l'ARN de la grippe peut être particulièrement pertinente pour les évaluations des risques de pandémie. Bien que le taux global de mutation de la grippe ait été exploré, de nouvelles méthodes peuvent comparer les taux de mutation entre différentes souches grippales 61 . Des taux de mutation plus élevés sont liés à une plus grande diversité de population et ont donc un potentiel plus élevé pour échapper aux réponses immunitaires de l'hôte et développer une résistance aux antiviraux 62,63. Des outils capables d'identifier rapidement les souches présentant des taux de mutation élevés ou les ARN polymérases dépendantes de l'ARN ayant une forte propension à introduire des mutations lors de la réplication peuvent éclairer l'évaluation des souches pour leur potentiel pandémique. Notre capacité à prédire le risque de pandémie nécessite également un arsenal beaucoup plus important de marqueurs moléculaires des phénotypes viraux. Le séquençage des virus devient de moins en moins cher et à plus haut débit, et plus nous pourrons glaner d'informations à partir des seules données de séquençage, plus notre préparation sera forte.

Critères d'évaluation

À mesure que notre compréhension de la dynamique virale de la grippe et de la pathologie de la maladie augmente, nous devons utiliser ces connaissances pour élargir et affiner les critères d'évaluation des souches prépandémiques. Bien que les catégories d'évaluation des risques représentent globalement notre compréhension actuelle des facteurs contribuant aux souches grippales émergentes, d'autres facteurs viraux et liés à l'hôte peuvent jouer un rôle sous-estimé dans la probabilité de pandémie de grippe.

Par exemple, nous suggérons que la variabilité de la stabilité acide entre les AH de différents sous-types soit considérée comme un nouveau facteur dans les critères d'évaluation. Au cours du cycle de vie viral, HA se lie aux acides sialiques terminaux des récepteurs de la cellule hôte pour l'internalisation du virion pour initier des infections. HA est traduit, glycosylé et acétylé dans la protéine précurseur trimérique HA0, qui est fonctionnellement inactive et ne peut pas faciliter l'endocytose ou la macropinocytose pour l'entrée virale dans les cellules 64,65. Le précurseur HA0 est activé par clivage dans le complexe HA1/HA2, un complexe à haute énergie qui subit des changements de conformation à faible pH pour permettre la fusion membranaire 66 . Ce changement de conformation dépendant du pH suggère que la stabilité des sous-types de HA varie dans des environnements différents. En conséquence, le pH auquel se produit le clivage de HA0 diffère selon les sous-types. Les sous-types de grippe endémiques chez l'homme sont relativement stables, tandis que les sous-types émergents chez l'homme ont un pH d'activation plus élevé. Les isolats porcins ont des valeurs de pH d'activation qui s'étendent sur celles trouvées dans les isolats humains, et les isolats aviaires ont des valeurs de pH d'activation très variées. Des mutations qui altèrent la stabilité de l'HA se produisent dans plusieurs sous-types chez différentes espèces 67 . Par conséquent, la stabilité de l'HA dépendant du pH peut avoir des implications importantes pour la transmission du virion de la grippe au sein des hôtes mammifères. À l'appui de cela, plusieurs études sur des souris et des furets ont révélé que la stabilisation de H5 contribue à la transmission aéroportée de gain de fonction du H5N1 chez les furets et facilite la réplication améliorée des voies respiratoires supérieures 68,69,70.

Bien que le mécanisme complet de stabilisation de l'AH dépendant du pH soit inconnu, la stabilité environnementale joue très probablement un rôle. Un pH d'activation inférieur du H5N1 est associé à une plus grande persistance dans l'environnement et peut empêcher une activation extracellulaire prématurée dans les voies respiratoires des mammifères. Pour bien comprendre ce mécanisme et l'association de la stabilité de l'HA avec la gamme d'hôtes, d'autres études sont nécessaires. Cependant, les premières découvertes sur la stabilité de l'HA dans l'adaptation virale aux hôtes humains suggèrent que le pH d'activation de l'HA devrait être inclus dans le cadre d'évaluation des risques de grippe.

Vaccins et thérapeutiques

Notre capacité à lutter contre les futures pandémies de grippe réside en grande partie dans les thérapies et les vaccins dont nous disposons. Lorsque la prochaine souche pandémique de grippe apparaîtra, le contrôle de sa propagation sera déterminé par notre capacité à traiter les patients infectés et à empêcher que d'autres ne soient infectés. Bien qu'aucun traitement unique ne soit disponible, que ce soit à titre thérapeutique ou prophylactique, le développement de tels traitements est activement étudié.

Jusqu'à récemment, seuls trois agents thérapeutiques antiviraux utiles étaient homologués aux États-Unis : l'oseltamivir, le zanamivir et le peramivir. Tous les trois sont des inhibiteurs de la NA et sont plus efficaces lorsqu'ils sont pris au début des infections 71 . Bien que ces thérapies aient été bénéfiques, un répertoire élargi de thérapies et de classes thérapeutiques est nécessaire pour lutter efficacement contre les souches de grippe saisonnière et pandémique. Pour cette raison, de nouvelles stratégies de traitement sont explorées et développées. Par exemple, le baloxavir cible l'activité endonucléase de la protéine polymérase acide de la grippe, empêchant ainsi la polymérase d'exercer sa fonction essentielle de capture de capuchon et perturbant la transcription du gène de la grippe 72 . Cependant, des mutations qui confèrent une résistance au baloxavir ont déjà été détectées, en particulier une mutation provoquant une substitution I38T dans la protéine polymérase acide. Un isolat avec cette mutation a été signalé chez un patient traité par baloxavir au Japon 73 . Bien que le baloxavir soit toujours prometteur, l'émergence de souches grippales résistantes doit continuer à être surveillée et des thérapeutiques complémentaires doivent être développées.

La meilleure défense contre la grippe saisonnière ou pandémique est la vaccination. Actuellement, les vaccins saisonniers sont administrés chaque année. Ces vaccins contiennent des antigènes H1N1, H3N2 et de la grippe B, avec une quantité standardisée de HA comme cible antigénique principale 74 . Ces vaccins sont spécifiques aux souches avec une réactivité croisée minimale et confèrent une efficacité protectrice de 40 à 60 % lorsqu'ils sont bien appariés 75 . Cependant, une réactivité croisée limitée diminue la probabilité que les vaccins saisonniers puissent protéger contre les souches pandémiques. De plus, le processus de production de vaccins n'est pas idéal en période de pandémie. Isoler une souche pandémique, en faire un stock de semences, la propager en grandes quantités, l'inactiver et la purifier, puis la distribuer en masse est un processus long et fastidieux. De plus, si la souche pandémique est hautement pathogène, les réglementations en matière de biosécurité imposent leur manipulation dans des installations à haut confinement, limitant la capacité de fabrication. Il est possible de modifier génétiquement ces virus hautement pathogènes pour qu'ils puissent être manipulés avec un confinement plus faible, mais le processus associé et les tests requis ajoutent des complications et du temps au calendrier de production du vaccin. Deux approches peuvent être utilisées pour concevoir des vaccins plus efficaces : (1) des vaccins antigrippaux universels qui induisent une large réactivité croisée contre de nombreux sous-types de grippe et (2) des plates-formes vaccinales évolutives et pouvant être produites rapidement en réponse à une nouvelle souche émergente.

Des vaccins universels contre la grippe sont actuellement à l'étude 76 . De multiples cibles antigéniques pour un vaccin plus largement protecteur sont à l'étude, toutes avec des avantages et des défis variables. L'une de ces cibles est NA. Les anticorps anti-HA et anti-NA sont tous deux en corrélation avec la protection contre les infections et les maladies, les anticorps anti-NA servant de corrélat indépendant de protection 77,78.

Les anticorps anti-HA sont le plus fortement associés à la prévention des infections, tandis que les titres d'anticorps anti-NA sont en corrélation avec une quantité et une durée réduites d'excrétion virale et une durée et une gravité réduites des symptômes pendant les infections 79 . Les anticorps anti-HA ont généralement une réactivité croisée limitée en raison de leur spécificité à la région de la tête HA, qui subit une dérive antigénique régulière dans ses épitopes 80 . Les anticorps anti-NA confèrent une plus grande étendue de protection, les sérums polyclonaux ayant généralement une activité inhibitrice limitée contre les NA du même sous-type auquel les sérums ont été générés 81 . Bien que NA subisse une dérive antigénique à un taux inférieur à HA, conduisant à des épitopes plus conservés à travers les souches et à une protection plus large 82,83, il n'est pas clair si ce taux est maintenu avec des vaccinations à base de NA généralisées et donc une pression immunitaire concentrée sur NA.

La tige HA est une autre cible antigénique à l'étude. Bien que la tête de HA subisse une dérive antigénique à un rythme considérable et soit très variable selon les sous-types, la région de la tige de HA est plus conservée. Des anticorps anti-tige anti-HA largement neutralisants ont été isolés chez l'homme, mais ces anticorps ne comprennent qu'une fraction mineure de sérums polyclonaux 84 . Des anticorps anti-tige HA peuvent être générés en vaccinant avec la protéine de tige HA dépourvue de la tête globulaire car le domaine de la tête est immunodominant 85 . Cependant, l'élimination de la tête de la protéine HA peut entraîner une mauvaise conformation et une glycosylation de la tige et, par conséquent, l'induction d'anticorps qui ne reconnaissent pas de manière appropriée les épitopes de type sauvage 84,85. L'immunisation avec des protéines HA chimériques composées de la région de tige des sous-types H1 et H3 correspondant à de nouveaux domaines de la tête aviaire auxquels les humains sont naïfs peut contourner cette limitation, dirigeant ainsi sélectivement la réponse des anticorps à la tige HA tout en amorçant des anticorps anti-aviaires 84, 86 . Cette stratégie est prometteuse, mais les différences liées à l'âge dans l'immunité contre les tiges anti-HA, les mutants d'échappement de tiges HA et l'autoréactivité potentielle des anticorps anti-tiges anti-HA justifient toutes une exploration plus approfondie avant que cette méthode de vaccination ne soit largement mise en œuvre 87,88,89.

Jusqu'à ce qu'un vaccin universel contre la grippe soit développé, une approche plus pratique de la préparation à une pandémie peut impliquer le développement de plates-formes évolutives pour produire rapidement un vaccin contre la pandémie. L'une de ces plateformes est la production de vaccins à base d'ARNm. Conceptuellement, les vaccins à base d'ARNm sont assez simples lors de l'administration d'un ARNm codant pour la cible du vaccin, l'ARNm est internalisé et la machinerie de la cellule hôte le traduit ensuite en une protéine qui est à la fois affichée à la surface de la cellule pour la reconnaissance immunitaire et transmise à travers la voie protéolytique pour la présentation des peptides. Ces vaccins sont intéressants, notamment dans le cadre de réponses pandémiques, car le processus de production est rapide et évolutif, utilise des réactions in vitro (plutôt que des œufs de poule embryonnés), et peut débuter dès que la séquence nucléotidique de l'antigène est connue. En outre, l'immunogénicité des vaccins à base d'ARNm peut être ajustée en incorporant des nucléotides synthétiques et en les encapsulant dans divers véhicules d'administration pour améliorer l'absorption cellulaire 90,91.

Les premières études sur les vaccins à base d'ARNm contre la grippe ont montré des profils de protection prometteurs chez les souris, les furets et les porcs contre une gamme de souches grippales 92 . L'utilisation de vaccins à base d'ARNm dans les pandémies est particulièrement mise en évidence par la pandémie de SARS-CoV-2. Plusieurs groupes développent des vaccins à base d'ARNm pour le SRAS-CoV-2. Moderna a généré un vaccin avec un ARNm codant pour l'ARNm-1273 de la protéine de pointe SARS-CoV-2. Seuls 66 jours se sont écoulés entre la publication de la séquence de la protéine de pointe et l'inscription du premier participant à l'essai clinique de phase I, un délai record 93 . Le vaccin à ARNm-1273 est actuellement testé dans un essai clinique de phase III, et les résultats préliminaires de l'essai de phase I montrent de solides réponses en anticorps au vaccin chez l'homme 94 . Des questions d'innocuité et d'efficacité restent en suspens, mais ces questions trouveront très probablement une réponse dans les mois à venir. Because mRNA can be used to produce any antigen, provided the sequence is available, this strategy may be particularly useful for influenza control. This strategy can be leveraged not only for pandemic responses but also for seasonal vaccine production, decreasing the time between strain selection and vaccine administration, thus providing more flexibility for strain selection.

The role of industry in pandemic responses

Although preparation for the next influenza pandemic falls under the purview of government-led surveillance and research, the SARS-CoV-2 pandemic demonstrated the value of industry responses when pandemic-causing viruses emerge. Pharmaceutical companies contribute considerable resources to develop antivirals, including monoclonal antibody therapies from Regeneron and Eli Lilly currently under investigation in phase III clinical trials 95 . Additionally, Moderna, Johnson & Johnson, and AstraZeneca are investigating vaccines in phase III clinical trials 96 . All of these treatments were developed and tested preclinically and clinically in collaboration with university and government research institutions, illustrating the value of these collaborations. Maintaining such partnerships will better position us to respond to future pandemics.

Public health messaging

A critical component of pandemic management is coherent and cohesive public messaging. The SARS-CoV-2 pandemic highlighted the inadequacy of scientific communication to the public, resulting in mixed messaging and unclear public health guidance. Science is an iterative process therefore, guidance and conclusions about SARS-CoV-2 pathology and management evolved as information became known. However, scientific conclusions are presented as fact rather than ever-evolving ideas, which leads to public misunderstanding of how the scientific process is conducted and the perception that experts are changing their minds. A critical component of preparing for the next pandemic, influenza or otherwise, will be restoring faith in science. We must be transparent in how we perform science and communicate our findings. Furthermore, we must be united in presenting the conclusions that only sound evidence suggests. As we cope with the effects of the SARS-CoV-2 pandemic and prepare for the next pandemic, we must restore trust in our institutions or risk unmitigated loss of human life and faith in science.

Intersection with SARS-CoV-2

Before SARS-CoV-2 emerged in late 2019, most of the influenza research community anticipated that the next pandemic would be caused by a novel influenza strain 97 . The SARS-CoV-2 pandemic raises questions about our overall pandemic preparedness and allows some reflection on the overlap of influenza risk assessments and other viruses with pandemic potential. The SARS-CoV-2 pandemic also serves as a model to evaluate our current pandemic workflow for its strengths and weaknesses.

A vital aspect of pandemic preparedness is surveillance. Influenza surveillance infrastructure and networks continuously monitor circulating strains in animal populations and identify prepandemic strains before they cross the species barrier. The GISRS has identified several prepandemic influenza strains, potentially providing a crucial advantage to prepare before the next influenza pandemic emerges and to contain such prepandemic strains.

Such networks were much less developed for SARS-CoV-2 because coronaviruses were identified only in the past two decades as potential pandemic-causing viruses 97,98 . The SARS and MERS outbreaks led to increased research on and surveillance of coronaviruses, but the time and resources to develop these surveillance and response frameworks have not been as extensive as those for influenza. This raises questions about the use of our resources, especially now that we fully understand the pandemic potential of noninfluenza viruses. Can we add to our current influenza risk assessment framework to account for other prepandemic viruses? The expertise and infrastructure developed over the past 70 years for influenza surveillance may serve as a model for coronavirus surveillance, if not directly incorporate it. We should also develop methods to identify other virus families with pandemic potential and consider expanding our surveillance to include these viruses.

Another aspect of pandemic preparedness is the ability to respond once a pandemic-causing virus emerges. For influenza, this response has two major categories: vaccines and antivirals. Routine production of seasonal influenza vaccines provides the knowledge and infrastructure needed to quickly develop, test, and produce pandemic vaccines. Prepandemic vaccines are also stockpiled for strains at high risk of causing pandemics 32,60 . Antiviral research has uncovered resistance mechanisms of different influenza strains and optimized therapies 99,100 . However, coronavirus-specific antivirals were not developed before the SARS-CoV-2 pandemic 101 .

Although the effort to develop a vaccine for SARS-CoV-2 is unprecedented and will most likely produce multiple vaccines in record time 49 , no coronavirus vaccine platforms were approved before the pandemic. Fortunately, previous and current work on SARS and MERS vaccines accelerated vaccine production, but novel noninfluenza pandemic-causing viruses will require more time for vaccine development. New vaccine platforms, such as mRNA vaccines 90,91 , which can be applied to an array of antigens, may decrease the time required for vaccine production in response to pandemics of almost any viral origin 48 .

Because influenza research has generated many laboratory tests to identify the presence of influenza and its subtypes, we are well prepared to quickly develop testing for novel strains that emerge, especially for prepandemic strains detected in influenza surveillance 54,102 . Human cases of prepandemic strains are quickly identified and closely monitored to contain any potential widespread outbreaks that may lead to a pandemic. However, when SARS-CoV-2 emerged, diagnostic testing kits required months to develop and widely distribute across the United States, which led to delayed case identification and contact tracing. Such delays are disastrous for containing or mitigating viral transmission. Therefore, the surveillance of all viruses with pandemic potential is crucial for pandemic preparedness. Testing should be developed for all potential classes of pandemic-causing viruses and be easily adapted to identify specific species or strains.

The three key lessons learned from the SARS-CoV-2 pandemic are (1) to continue and enhance the surveillance of prepandemic viruses, (2) to generate a method/platform for rapidly developing and producing pandemic vaccines, and (3) to implement strategies for prompt diagnostic testing responses. Our experience with SARS-CoV-2 will hone our pandemic preparedness workflows, including those for influenza, to better meet the challenges of pandemics in the future.


The Threat of Pandemic Influenza: Are We Ready? Workshop Summary.

In the early 20th century, science was sufficiently sophisticated to anticipate that influenza, which had twice reached pandemic proportions in the late 19th century, would recur, but was largely powerless to blunt the devastating impact of the 1918 (H1N1) pandemic. Since then, mankind has gained several advantages against the disease: experience of three better characterized pandemics (1918, 1957, and 1968) knowledge of influenza viruses capacity to design and manufacture vaccines and antiviral drugs to forestall (if not prevent) infection and molecular technology that may one day pinpoint the viral components that produce virulence, and thereby identify targets for more effective vaccines and drugs.

Yet the world is vulnerable to the next pandemic, perhaps even more than in 1918, when the pace and frequency of global travel was considerably less than today. As the contributors to this chapter demonstrate, there is still much to be learned from past pandemics that can strengthen defenses against future threats. The chapter begins with a review of the events of 1918, the lessons they offer, and the historical and scientific questions they raise. It describes the epidemiology and symptomology of that deadly viral strain, limited efforts toward prevention and treatment, and the resulting social disruption and its exacerbation by the actions of public officials and the media.

The chapter continues with an account of molecular studies underway to determine the origin of the 1918 virus and the source(s) of its exceptional virulence. Clues are being sought by examining viruses preserved in frozen and fixed tissues of victims of the 1918 flu. Characterization of five of the eight RNA segments of the 1918 influenza virus indicates that it was the common ancestor of both subsequent human and swine H1N1 lineages, and experiments testing models of virulence using reverse genetics approaches with 1918 influenza genes have begun in hopes of identifying genetic features that confer virulence in humans.

In a parallel effort, subsequently described, epidemiologists are analyzing death records and serological data to better understand patterns of transmission, morbidity, and mortality in past influenza pandemics. Such findings could inform planning for public health interventions to reduce the incidence of severe outcomes in future pandemics. In particular, these studies reveal a signature change in excess mortality from the elderly to younger age groups, a “pandemic age shift,” that occurred with each of the three pandemics of the 20th century. If such a shift could be recognized in incipient pandemics, it might allow sufficient time for the production and distribution of vaccine and antiviral drugs before the worst pandemic impact occurs.


Influenza - Causes, Treatments and Pandemics - HISTORY

The Medical and Scientific Conceptions of Influenza

Scientific ideas about influenza, the disease and its origins, shaped the public health and medical responses. In 1918 infectious diseases were beginning to be unraveled. Pasteur and Koch had solidified the germ theory of disease through clear experiments clever science. The bacillus responsible for many infections such as tuberculosis and anthrax had been visualized, isolated and identified. Koch's postulates had been developed to clearly link a disease to a specific microbial agent. The petri dish was widely used to grow sterile cultures of bacteria and investigate bacterial flora. Vaccines had been created for bacterial infections and even the unseen rabies virus by serial passage techniques. The immune system was explained by Paul Erhlich and his side-chain theory. Tests of antibodies such as Wasserman and coagulation experiments were becoming commonplace. Science and medicine were on their way to their complete entanglement and fusion as scientific principles and methodologies made their way into clinical practice, diagnostics and therapy.

The Clinical Descriptions of Influenza

Patients with the influenza disease of the epidemic were generally characterized by common complaints associated with the flu. They had body aches, muscle and joint pain, headache, a sore throat and a unproductive cough with occasionally harsh breathing (JAMA, 1/25/1919). The most common sign of infection was the fever, which ranged from 100 to 104 F and lasted for a few days. The onset of the epidemic influenza was peculiarly sudden, as people were struck down with dizziness, weakness and pain while on duty or in the street (BMJ, 7/13/1918). After the disease was established the mucous membranes became reddened with sneezing. In some cases there was a hemorrhage of the mucous membranes of the nose and bloody noses were commonly seen. Vomiting occurred on occasion, and also sometimes diarrhea but more commonly there was constipation (JAMA, 10/3/1918). A few physicians associated psychoses with influenza infection. One article says that "the frequency of mental disturbances accompanying the acute illness in the epidemic has been the subject of frequent comment," (JAMA, 1/25/1919) The danger of an influenza infection was its tendency to progress into the often fatal secondary bacterial infection of pneumonia. In the patients that did not rapidly recover after three or four days of fever, there is an "irregular pyrexia" due to bronchitis or broncopneumonia (BMJ, 7/13/1918). The pneumonia would often appear after a period of normal temperature with a sharp spike and expectorant of bright red blood. The lobes of the lung became speckled with "pneumonic consolidations." The fatal cases developed toxemia and vasomotor depression (JAMA, 10/3/1918). It was this tendency for secondary complications that made this influenza infection so deadly.

A military hospital ward in 1918

In the medical literature characterizing the influenza disease, new diagnostic techniques are frequently used to describe the clinical appearance. The most basic clinical guideline was the temperature, a record of which was kept in a table over time. Also closely monitored was the pulse rate. One clinical account said that "the pulse was remarkably slow," (JAMA, 4/12/1919) while others noted that the pulse rate did not increase as expected. With the pulse, the respiration rate was measured and reported to provide clues of the clinical progression. Patients were also occasionally "roentgenographed" or chest x-rayed, (JAMA, 1/25/1919). The discussion of clinical influenza also often included analysis of the blood. The number of white blood cells were counted for many patients. Leukopenia was commonly associated with influenza. The albumin was also measured, since it was noted that transient albuminuria was frequent in influenza patients. This was done by urine analysis. The Wassermann reaction was another added new test of the blood for antibodies (JAMA, 10/3/1918). These new measurements enabled to physicians to have an image of action and knowledge using scientific instruments. They could record precisely the progress of the influenza infection and perhaps were able to forecast its outcome.

The most novel of these tests were the blood and sputum cultures. Building on the germ theory of disease, the physicians and their associated research scientists attempted to find the culprit for this deadly infection. Physicians would commonly order both blood and sputum cultures of their influenza and pneumonia patients mostly for research and investigative purposes. At the military training camp Camp Lewis during a influenza epidemic, "in all cases of pneumonia. a sputum study, white blood and differential count, blood culture and urine examinations were made as routine," (JAMA, 1/25/1919). The bacterial flora of the nasopharynx of some patients was also cultured since droplet infection was where the disease disseminated. The collected swabs and specimens were inoculated onto blood agar of petri dishes. The grown up bacterial colonies were closely studied to find the causal organism. Commonly found were pneumococcus, streptococcus, staphylococcus and Bacillus influenzae (JAMA, 4/12/1919). These new laboratory tests used in the clinical setting brought in a solid scientific, biological link to the practice of medicine. Medicine had become fully scientific and technologic in its understanding and characterization of the influenza epidemic.

The therapeutic remedies for influenza patients varied from the newly developed drugs to oils and herbs. The therapy was much less scientific than the diagnostics , as the drugs had no clear explanatory theory of action. The treatment was largely symptomatic, aiming to reduce fever or pain. Aspirin, or acetylsalicylic acid was a common remedy. For secondary pneumonia doses of epinephrin were given. To combat the cyanosis physicians gave oxygen by mask or some injected it under the skin (JAMA, 10/3/1918). Others used salicin which reduced pain, discomfort and fever and claimed to reduce the infectivity of the patient. Another popular remedy was cinnamon in powder or oil form with milk to reduce temperature (BMJ, 10/19/1918). Finally, salt of quinine was suggested as a treatment. Most physicians agreed that the patient should be kept in bed (BMJ, 7/13/1918). With that was the advice of plenty of fluids and nourishment. The application of cold to the head, with warm packs or warm drinks was also advised. Warm baths were used as a hydrotherapeutic method in hospitals but were discarded for lack of success (JAMA, 10/3/1918). These treatments, like the suggested prophylactic measures of the public health officials, seemed to originate in the common social practices and not in the growing field of scientific medicine. It seems that as science was entering the medical field, it served only for explanatory, diagnostic and preventative measures such as vaccines and technical tests. This science had little use once a person was ill.

However, a few proposed treatment did incorporate scientific ideas of germ theory and the immune system. O'Malley and Hartman suggested to treat influenza patients with the serum of convalescent patients. They utilize the theorized antibodies to boost the immune system of sick patients. Other treatments were "digitalis," the administration of isotonic glucose and sodium bicarbonate intravenously which was done in military camps (JAMA, 1/4/1919). Ross and Hund too utilized ideas about the immune system and properties of the blood to neutralize toxins and circulate white blood cells. They believed that the best treatment for influenza should aim to: ". neutralize or render the intoxicant inert. and prevent the blood destruction wit its destructive leukopenia and lessened coagulability," (JAMA, 3/1/1919). They tried to create a therapeutic immune serum to fight infection. These therapies built on current scientific ideas and represented the highest biomedical, technological treatment like the antitoxin to diphtheria.

The Etiology of Influenza in 1918

During the 1890 influenza epidemic, Pfeiffer found what he determined to be the microbial agent to cause influenza. In the sputum and respiratory tract of influenza patients in 1892, he isolated the bacteria Bacillus influenzae , which was accepted as the true "virus" though it was not found in localized outbreaks (BMJ, 11/2/1918). However, in studies of the 1907-8 epidemic in the US, Lord had found the bacillus in only 3 of 20 cases. He also found the bacillus in 30% of cultures of sputum from TB patients. Rosenthal further refuted the finding when he found the bacillus in 1 of 6 healthy people in 1900 (JAMA, 1/18/1919). The bacillus was also found to be present in all cases of whooping cough and many cases of measles, chronic bronchitis and scarlet fever (JAMA, 10/5/1918). The influenza pandemic provided scientists the opportunity to confirm or refute this contested microbe as the cause of influenza. The sputum studies from the Camp Lewis epidemic found only a few influenza cases harvesting the influenza bacilli and mostly type IV pneumococcus . They concluded that "the recent epidemic at Camp Lewis was an acute respiratory infection and not an epidemic due to Bacillus influenzae ," (JAMA, 1/25/1919). This finding along with others suggested to most scientists that the Pfeiffer's Bacillus was not the cause of influenza.

In the 1918-19 influenza pandemic, there was a great drive to find the etiological agent responsible for the deadly scourge. Scientists in their labs were working hard, using the cultures obtained from physician clinics, to isolate the etiological agent for influenza. As a report early in the epidemic said, "the 'influence' of influenza is still veiled in mystery, " (JAMA, 10/5/1918). The nominated bacillus influenzae bacteria seemed to be incorrect and scientists scrambled to isolate the true cause. In the journals, many authors speculated on the type of agent-- was it a new microbe, was it a bacteria, was it a virus? One journal offered that "the severity of the present pandemic, the suddenness of onset. led to the suggestion that the disease cannot be influenza but some other and more lethal infection," (BMJ, 11/2/1918). However, most accepted that the epidemic disease was influenza based on the familiar symptoms and known pattern of disease. The respiratory disease of influenza was understood to give warning in the late spring of its potential effects upon its recrudescence once the weather turned cold in the winter (BMJ, 10/19/1918). One article with foresight stated that "there can be no question that the virus of influenza is a living organism. it is possibly beyond the range of microscopic vision," (BMJ, 11/16/1918). Another article confirmed the idea of an "undiscovered virus" and noted that pneumococccci and streptococci were responsible for "the gravity of the secondary pulmonary complications," (BMJ, 11/2/1918). The article went on to offer the idea of a symbiosis of virus and secondary bacterial infection combining to make it such a severe disease.

The investigators as they attempted to find the responsible agent for the influenza pandemic were developing ideas of infectious microbes and the concept of the virus. The idea of the virus as an infectious agent had been around for years. The articles of the period refer to the "virus" in their discussion but do not consistently use it to be an infectious microbe, distinctive from bacteria. The term virus has the same usage and application as bacillus. In 1918, a virus was defined scientifically to be a submicroscopic infectious entity which could be filtered but not grown in vitro . In the 1880s Pasteur developed an attenuated vaccine for the rabies virus by serial passage way ahead of his time. Ivanoski's work on the tobacco mosaic virus in 1890s lead to the discovery of the virus. He found an infectious agent that acted as a micro organism as it multiplied yet which passed through the sterilizing filter as a nonmicrobe. By the 1910s several viruses, defined as filterable infectious microbes, had been identified as causing infectious disease (Hughes). However, the scientists were still conceptually behind in defining a virus they distinguished it only by size from a bacteria and not as an obligate parasite with a distinct life cycle dependent on infecting a host cell.

The influenza epidemic afforded the opportunity to research the etiological agent and develop the idea of the virus. Experiments by Nicolle and Le Bailly in Paris were the earliest suggestions that influenza was caused by a "filter-passing virus," (BMJ, 11/2/1918). They filtered out the bacteria from bronchial expectoration of an influenza patient and injected the filtrate into the eyes and nose of two monkeys. The monkeys developed a fever and a marked depression. The filtration was later administered to a volunteer subcutaneously who developed typical signs of influenza. They reasoned that the inoculated person developed influenza from the filtrate since no one else in their quarters developed influenza (JAMA, 12/28/1918). These scientists followed Koch's postulates as they isolated the causal agent from patients with the illness and used it to reproduce the same illness in animals. Through these studies, the scientists proved that influenza was due to a submicroscopic infectious agent and not a bacteria, refuting the claims of Pfeiffer and advancing virology. They were on their way to discerning the virus and characterizing the orthomyxo viruses that lead to the disease of influenza.

These scientific experiments which unravel the cause of influenza, had immediate preventative applications. They would assist in the effort to create a effective vaccine to prevent influenza. This was the ultimate goal of most studies, since vaccines were thought to be the best preventative solution in the early 20th century. Several experiments attempted to produce vaccines, each with a different understanding of the etiology of fatal influenza infection. A Dr. Rosenow invented a vaccine to target the multiple bacterial agents involved from the serum of patients. He aimed to raise the immunity to against the bacteria, the "common causes of death," and not the cause of the initial symptoms by inoculating with the proportions found in the lungs and sputum (JAMA, 1/4/1919). The vaccines made for the British forces took a similar approach and were "mixed vaccines" of pneumococcus et lethal streptococcus. The vaccine development therefore focused on the culture results of what could be isolated from the sickest patients and lagged behind the scientific progress.


Influenza: are we ready?

When 100 passengers on a flight from Dubai to New York in September 2018 fell ill with respiratory symptoms, health officials were concerned that they might be carrying a serious respiratory illness called MERS-CoV (Middle East respiratory syndrome coronavirus) and quarantined the plane until further health checks could be completed. Testing showed that several were positive for the influenza virus, which can be easily spread when people are in close contact or in contained spaces such as airports and planes for several hours.

Influenza may not always be thought of by most people as a serious illness &ndash the symptoms of headaches, runny nose, cough and muscle pain can make people confuse it with a heavy cold. Yet seasonal influenza kills up to 650 000 people every year. That is why influenza vaccinations are so important, especially to protect young children, older people, pregnant women, or people who have vulnerable immune systems (click here for a Facebook live with Dr Martin Friede on the flu vaccine).

What most of us think of as &lsquothe flu&rsquo is seasonal influenza, so called because it comes around in the coldest season twice a year (once in the Northern hemisphere&rsquos winter, and once in the Southern hemisphere&rsquos winter) in temperate zones of the world, and circulates year-round in the tropics and subtropics.

The influenza virus is constantly mutating &ndash essentially putting on ever-changing disguises &ndash to evade our immune systems. When a new virus emerges that can easily infect people and be spread between people, and to which most people have no immunity, it can turn into a pandemic. "Another pandemic caused by a new influenza virus is a certainty. But we do not know when it will happen, what virus strain it will be and how severe the disease will be,&rdquo said Dr Wenqing Zhang, the manager of WHO&rsquos Global Influenza Programme. &ldquoThis uncertainty makes influenza very different to many other pathogens,&rdquo she said.

2018 marks the 100th anniversary of one of the most catastrophic public health crises in modern history, the 1918 influenza pandemic known colloquially as &ldquoSpanish flu&rdquo. This Spotlight focuses on the lessons we can learn from previous flu pandemics, how prepared we are for another one, and how work on seasonal flu can boost capacity for pandemic preparedness.